Miscarriage (ကိုယ်ဝန် ပျက်ကျခြင်း)

ကိုယ်ဝန်ပတ် (၂၀)မတိုင်မီ ကိုယ်ဝန်ဆုံးရှုံးသွားရခြင်းကို ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်းဟု ခေါ်သည်။ ကိုယ်ဝန်ရှိကြောင်းသိရှိပြီးသူ (၂၀%) ခန့်သည် ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျတတ်သည်။ အချို့တွင် ရာသီလာရက်မကျော်မီ ကိုယ်ဝန် ပျက်သွားတတ်၍ ကိုယ်ဝန်ရှိသွားသည်ကိုပင် မသိလိုက်သူများရှိတတ်သည်။ ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျသူ (၈၀%) ကျော် သည် ပထမ (၃)လပတ်အတွင်း ပျက်ကျတတ်သည်။ ကိုယ်ဝန် (၂၀)ပတ်နောက်ပိုင်း ကိုယ်ဝန်ပျက်ခြင်းမျိုးကိုမူ ကလေးအသေမွေးခြင်း (Stillbirth) ဟု ခေါ်ဆိုသည်။

ဖြစ်ပေါ်ရသောအကြောင်းရင်းများ

1. သန္ဓေသားတွင် ဆိုးရွားသော ဗီဇချို့ယွင်းချက် (fatal genetic problem) ရှိခြင်း – ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျရခြင်း၏ အဓိကအကြောင်းရင်းဖြစ်သည်။ (ထိုသို့ဖြစ်ခြင်းသည် မိခင်နှင့် မသက်ဆိုင်ပါ။)
2. သန္ဓေအောင်ထားသောဥသည် သားအိမ်တွင်း၌ ကြီးထွားမှု ရပ်တန့်သွားခြင်း (Anembryonic pregnancy or a Blighted ovum)
3. ရောဂါပိုးဝင်ခြင်း (Infection)
4. မိခင်၌ရောဂါရှိခြင်း – ဆီးချို၊ သိုင်းရွိုက်နှင့် အခြားဟော်မုန်းဆိုင်ရာ ရောဂါများ
5. ကိုယ်ခံအားစနစ်မှ မှားယွင်းဖျက်ဆီးခြင်း (Immune system response)
6. ပုံမှန်မဟုတ်သော သားအိမ်တည်ဆောက်ပုံ ရှိခြင်း (Uterine Abnormality)
7. ဆေးလိပ်သောက်ခြင်း
8. အရက်သောက်ခြင်း
9. မူးယစ်ဆေးသုံးစွဲခြင်း
10. ဓာတ်ရောင်ခြည် (Radiation) (သို့မဟုတ်) အဆိပ်အတောက် ဖြစ်တတ်သောအရာများ (Toxic substances)နှင့် ထိတွေ့မှုရှိခဲ့ခြင်း တို့ဖြစ်သည်။

ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျနိုင်ခြေ များသူများမှာ

• အသက် (၃၅) နှစ်ကျော်သူများ
• ဆီးချို ၊ သိုင်းရွိုက် ရောဂါရှိသူများ
• နှစ်ကြိမ်နှင့် အထက် ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျဖူးသူများ
• သားအိမ်ခေါင်းမလုံခြင်း/ အားနည်းခြင်း (Cervical Insufficiency) ရှိသူများဖြစ်သည်။

ရောဂါလက္ခဏာများ

ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျသူအချို့တွင် မည်သည့် ရောဂါလက္ခဏာမျှ မရှိသော်လည်း၊ အများစုတွင်

• သွေးဆင်းခြင်း (ပမာဏအနည်းငယ်မှ အများထိဆင်းနိုင်)
• ဝမ်းဗိုက်ကြွက်သားများ စုပ်ဆွဲသကဲ့သို့ ထိုးအောင့်ခြင်း၊
• ခါး ပြင်းထန်စွာနာခြင်း
• ဖျားခြင်း၊ နုံးခြင်း
• ပန်းရောင်ဖျော့ဖျော့ အဖြူဆင်းခြင်း၊
• သွေးဆင်းခြင်းနှင့်အတူ မိန်းမကိုယ်မှ အသားစထွက်ကျခြင်းများ ရှိတတ်သည်။

ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်း အမျိုးအစားများ

1. သန္ဓေသားမဖြစ်မီ ပျက်ကျခြင်း (Chemical Miscarriage)
   ကိုယ်ဝန်သက် (၆)ပတ်မကျော်မီ ဆီး (သို့မဟုတ်) သွေးတွင် ကိုယ်ဝန်ရှိသည်ဟုပေါ် ပြီး အာထရာဆောင်းတွင် မပေါ်မီ ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်းမျိုး ဖြစ်သည်။
2. ကိုယ်ဝန်ပျက်မည်ကဲ့သို့ ဖြစ်ခြင်း (Threatened Miscarriage )
   ကိုယ်ဝန်ရှိစဉ် သွေးဆင်းပြီး ပျက်ကျမည်ကဲ့သို့ ဖြစ်သော်လည်း သားအိမ်ခေါင်း မပွင့်သဖြင့် ကိုယ်ဝန်သည် မည်သည့်ပြဿနာမျှ မကြုံရဘဲ ဆက်လက် တည်တံ့သွားနိုင်သည်။
3. ရှောင်လွှဲ၍မရဘဲ မလွဲမသွေ ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်း (Inevitable Miscarriage )
   သွေးဆင်း၍ ဗိုက်နာပြီး သားအိမ်ခေါင်း ပွင့်သွားကာ သေချာပေါက်ကိုယ်ဝန် ပျက်ကျခြင်းဖြစ်သည်။
4. တဝက်တပျက် ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်း (Incomplete Miscarriage)
   ကိုယ်ဝန်နှင့်ဆက်စပ်သော အသားစတစ်ချို့ထွက်ကျသော်လည်း သားအိမ်ထဲတွင် တစ်ချို့ကျန်နေခြင်းကို ခေါ်သည်။
5. လက္ခဏာမပြဘဲ ပျက်ကျခြင်း (Missed Miscarriage)
   မည်သည့်လက္ခဏာမျှ မပြဘဲ သို့မဟုတ် တိတ်တဆိတ် ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်းမျိုး ဖြစ်သည်။ သန္ဓေသားလောင်း သေသွားခြင်း သို့မဟုတ် အစကတည်းက ဖြစ်တည်လာမှုမရှိခြင်းလည်း ဖြစ်တတ်သည်။ သို့သော် သားအိမ်တွင်း၌ အသားစ ဆက်လက် တည်ရှိနေတတ်သည်။
6. ထပ်ခါတလဲလဲ ကိုယ်ဝန် ပျက်ကျခြင်း (Recurrent Miscarriage)
   ထပ်ခါတလဲလဲ ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်းသည် (၂) ကြိမ် နှင့်အထက် ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်းမျိုးကို ခေါ်သည်။
7. ကိုယ်ဝန်လုံးဝပျက်ကျခြင်း (Complete Miscarriage)
   ကိုယ်ဝန်နှင့် ဆက်စပ်သော အသားစအားလုံး သားအိမ်တွင်းမှ ထွက်ကျသွားခြင်း ဖြစ်သည်။ ထိုသို့ ဖြစ်ခြင်းသည် ကိုယ်ဝန် (၁၂)ပတ် မတိုင်မီ ဖြစ်ပွါးလေ့ရှိသည်။

နောက်ဆက်တွဲပြဿနာများ

1. သွေးဆိပ်တက်ခြင်း (Septic Miscarriage)
   သွေးဆင်းများပြီး ဖျားခြင်း၊ ချမ်းတုန်ခြင်း၊ ကယောင်ကတမ်းဖြစ်ခြင်း၊ အပုပ်နံ့နံသော အရည်များ မိန်းမကိုယ်မှ ဆင်းလာခြင်းများသည် ပိုးဝင်သောလက္ခဏာများဖြစ်သည်။
2. ဆီးပိုးဝင်၍ ဆီးကျဥ်ခြင်း
3. အဆုတ်ရောင်ခြင်း
4. သွေးဆင်းအလွန်များပြီး သွေးပေါင်ချိန်ကျဆင်းလာခြင်း
5. ခြေထောက်သွေးကြောများတွင် သွေးခဲပိတ်ဆို့ခြင်း (Deep Vein Thrombosis)
6. စိတ်ကျန်းမာရေးထိခိုက်ခြင်း – ဝမ်းနည်းခြင်း၊ မိမိကိုယ်ကို အပြစ်ရှိသကဲ့သို့ ခံစားရခြင်း၊ နောက်ကိုယ်ဝန်အတွက် စိတ်ပူပန်ခြင်း
7. အသက်အန္တရာယ်ရှိခြင်း

ဆေးရုံ၊ ဆေးခန်းပြသရန်

ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျသော ရောဂါလက္ခဏာရှိသူများသည် အရေးပေါ်အခြေအနေဖြစ်နိုင်ပြီး အသက်အန္တရာယ်ရှိနိုင်သဖြင့် ဆေးရုံအရေးပေါ်ဌာနများသို့ အချိန်မီပြသကုသမှုခံယူရန်လိုသည်။

ရောဂါရှာဖွေခြင်း

ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်း သေချာမှု ရှိစေရန် –

1. မိန်းမကိုယ်လမ်းကြောင်းမှ လက်နှင့်စမ်းသပ်ခြင်း (Vaginal examination)ဖြင့် သားအိမ်ခေါင်း စပွင့်၊မပွင့် သိနိုင်ရန် စမ်းသပ်ရမည်။
2. အာထရာဆောင်းရိုက်ခြင်း (Ultrasound)ဖြင့် ကလေးနှလုံးမခုန်တော့သည်မှာ သေချာစေရန် စစ်ဆေးရမည်။ အကယ်၍ မသေချာသေးပါက တစ်ပတ်ခြားပြီး နောက်တစ်ကြိမ် စစ်ဆေးရမည်။
3. သွေးစစ်ခြင်း (Blood Tests) – ကိုယ်ဝန်နှင့်သက်ဆိုင်သောဟော်မုန်း (serum beta hCG)ကို စစ်ဆေး၍ (၄၈) နာရီ အကြာတွင် ဟော်မုန်း ထပ်မံစစ်ဆေး၍ ပထမစစ်ဆေးမှုထက် နည်းသွားပါက ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်းကို သိရှိနိုင်သည်။ သွေးထွက်များခြင်းရှိခဲ့ပါက သွေးအားအနည်းအများကိုလည်း စစ်ဆေးရမည်။ သွေးအုပ်စု စစ်ဆေးမှုကိုလည်း ပြုလုပ်ရမည်။ လူနာ၏ သွေးအုပ်စုသည် အနုတ်သွေး (Rh negative) ဖြစ်ပြီး ကိုယ်ဝန် (၆)လ နောက်ပိုင်းမှပျက်ပါက အနုတ်သွေးမတည့်ခြင်းကြောင့် သန္ဓေသား၏ သွေးနီဥများ မပျက်စီးစေရေးအတွက် Rh Immunoglobulin ထိုးရန် ဆရာဝန်မှ အကြံပြုလိမ့်မည်။
4. အသားစ စစ်ဆေးခြင်း (Tissue biopsy)
   သားအိမ်မှ ထွက်ကျလာသော အသားစကို ဆရာဝန်မှ ဓါတ်ခွဲခန်းသို့ ပို့၍ စစ်ဆေးခြင်းဖြင့် ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျသည်မှာ သေချာမှန်ကန်ကြောင်း၊ ခံစားရသော ရောဂါလက္ခဏာများသည် အခြားအကြောင်း မဟုတ်ကြောင်း သိနိုင်သည်။
5. ခရိုမိုဆုမ်းစစ်ဆေးခြင်း (Chromosome tests) – ကို လူနာ ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်း (၂) ကြိမ်နှင့် အထက် ဖြစ်ပွါးဖူးပါက၊ ကာယကံရှင်နှင့် သူ၏ခင်ပွန်း (or partner – တွဲနေသူ) တို့၏ မျိုးရိုးဗီဇဆိုင်ရာ ရောဂါများ ရှိ၊မရှိ သိနိုင်ရန် ဆရာဝန်က စစ်ဆေးလိမ့်မည်။
6. ကိုယ်ဝန်ပျက်ကြောင်း အိမ်တွင်သိနိုင်ရန် မိမိတွင် သွေးဆင်းခြင်း၊ဗိုက်နာခြင်းများ ခံစားရပါက သို့မဟုတ် ကိုယ်ဝန်လက္ခဏာများဖြစ်သော ပျို့အန်ခြင်း၊ ရင်သားတင်း၍ နာကျင်ခြင်းများ မရှိတော့ပါက ဆီးစစ်တံနှင့် ကိုယ်ဝန် ရှိမရှိ စစ်ကြည့်သင့်သည်။ ဆီးစစ်မှု အဖြေ အနုတ်လက္ခဏာ ပြပါက ကိုယ်ဝန်ပျက်သည်မှာ သေချာသည်။ သို့သော် ကိုယ်ဝန်ဆောင်ဟော်မုန်းသည် ကိုယ်ဝန် ပျက်သွားသော်လည်း ချက်ချင်း ပျောက်ကွယ်မသွားတတ်ပါ။ အဖြေသည် အပေါင်းလက္ခဏာ ရပါက ဆရာဝန်နှင့် သွားရောက်တွေ့ဆုံ၍ ကိုယ်ဝန်နှင့်ပတ်သက်ပြီး သေချာအောင် စစ်ဆေးမှုပြုရမည်။

ကုသခြင်း

1. ကိုယ်ဝန်ပျက်နိုင်မည်ကဲ့သို့ ဖြစ်ခြင်း (Threatened Miscarriage )
   • မိမိတွင် ခံစားနေရသော သွေးဆင်းခြင်းနှင့် အခြား ကိုယ်ဝန်ပျက်နိုင်ခြေရှိသော လက္ခဏာများ သက်သာလာသည်အထိ အနားယူသင့်ကြောင်း အကြံပြုလိမ့်မည်။
   • သွေးဆင်းနေစဉ် မိန်းမကိုယ်အတွင်းထည့်သုံးရသော တမ်ပွန် (tampon) သုံးခြင်း၊ လိင်ဆက်ဆံခြင်းများ သည် သားအိမ်တွင်း ပိုးဝင်ခြင်းကို ဖြစ်စေတတ်၍ မပြုလုပ်သင့်ပါ။
   • အချို့သော ကိုယ်ဝန်ပျက်မည်ကဲ့သို့ ဖြစ်နေသူများသည် လမ်းပန်းခက်ခဲပြီး ကျန်းမာရေးစောင့်ရှောက်မှု အလွယ်တကူ မရနိုင်သော နေရာများသို့ မသွားသင့်သေးပါ။
2. ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျခြင်း (Miscarriage Treatments)
   • ကိုယ်ဝန်လုံးဝပျက်ကျခြင်း (Complete Miscarriage) ဖြစ်ပြီး သားအိမ်အတွင်း၌ မည်သည့်အသားစမျှ မကျန်တော့ပါက၊ အခြားမည်သည့်ကုသမှုကိုမျှ ခံယူရန် မလိုတော့ပါ။
   • သန္ဓေသား သေဆုံးပြီးနောက် အသားစတချို့တဝက်သာ ထွက်သွားခြင်း
     • စောင့်ကြည့်၍ ကုသပုံ – ကိုယ်ဝန်ပျက်သွားသော်လည်း ပိုးဝင်သောလက္ခဏာ မရှိပါက သဘာဝအတိုင်း ထွက်သွားစေရန် စောင့်ကြည့်သောနည်းကို သုံးသည်။ ဤနည်းသည် (၂)ပတ်မှ(၈)ပတ်အထိ ကြာမြင့်တတ်သည်။ ဤနည်းကို ပထမ ၃ လပတ်အတွင်းပျက်သော ကိုယ်ဝန်ပျက်ခြင်းမျိုး၌သာ ကျင့်သုံးသည်။ အကယ်၍ အသားစသည် အလိုအလျောက် ထွက်ကျသွားခြင်း မရှိပါက၊ ဆေးနှင့် သို့မဟုတ် သားအိမ်ခြစ်ခြင်းနည်းသုံး၍ ကုသပေးရမည်။
     • ဆေးဝါးသုံး၍ကုသပုံ – သားအိမ်တွင်းမှ ပျက်သွားသော အသားစများကုန်စင်အောင် ထွက်သွားစေရန် Mifepristone ဆိုသောဆေး နှင့် Misoprostol (Cytotec) ဆိုသော ဆေး၂မျိုးကိုတွဲသုံးခြင်းသည် Misoprostol တစ်မျိုးတည်းသုံးခြင်းထက် ပို၍ ထိရောက်စေသည်။ သားအိမ်ခြစ်ရန် လိုအပ်မှု လျော့နည်းစေသည်။
     • ခွဲစိတ်(သားအိမ်ခြစ်၍) ကုသပုံ – သားအိမ်ခေါင်းအားချဲ့၍ စက်ဖြင့်ခြစ်ထုတ်ခြင်းနည်း (Suction Dilatation and Curettage – D & C)ကိုသုံး၍ သားအိမ်တွင်းမှ ကိုယ်ဝန်ပျက်၍ ကြွင်းကျန်နေသော အသားစများကိုဖယ်ထုတ်ရမည်။ ထိုနည်းသည် နောက်ဆက်တွဲပြဿနာ နည်းသော်လည်း သားအိမ်ခေါင်း (သို့မဟုတ်) သားအိမ်နံရံကို ထိခိုက်ဒဏ်ရာရစေတတ်သည်။ သွေးဆင်းများလွန်းခြင်း သို့မဟုတ် ပိုးဝင်ခြင်းနှင့် ယှဉ်တွဲ၍ ဖြစ်ပါက သားအိမ်ခြစ်ပြီး ကုသရမည်။
   • အထက်ပါလိုအပ်သော ကုသမှု ခံယူပြီးနောက် သွေးဆင်းရပ်သွားပါက ပုံမှန်လှုပ်ရှားမှုများ ပြန်လုပ်နိုင်သည်။
3. ထပ်ခါတလဲလဲ ကိုယ်ဝန် ပျက်ကျခြင်း (Recurrent Miscarriage)
   ဖြစ်ပွါးရသော အကြောင်းရင်းပေါ် မူတည်၍ ဆရာဝန်များမှ အောက်ပါနည်းလမ်းများသုံး၍ ကိုယ်ဝန်ဆောင်နိုင်အောင် ကူညီနိုင်မည်။
   • သန္ဓေသားတွင် မျိုးရိုးဗီဇ ရောဂါများနှင့် ပတ်သက်၍ စစ်ဆေးပြီးနောက် ဖန်ပြွန်သန္ဓေသားဖြင့် ကိုယ်ဝန်ဆောင်စေခြင်း (သို့မဟုတ်) သုက်ပိုး (သို့မဟုတ်) မျိုးဥ အလှုခံ၍ ဖန်ပြွန်သန္ဓေဆောင်စေခြင်း။
   • သားအိမ်ရောဂါ၊ ချို့ယွင်းချက်ရှိက ခွဲစိတ်ပြုပြင်ခြင်း။
   • ပိုးဝင်ခြင်း (သို့မဟုတ်) ဆေးကုသမှုနှင့်ဆိုင်သော ရောဂါရှိပါက ဆေးကုသမှုကို ပြုလုပ်စေခြင်း။
   • ဟော်မုန်းအစားထိုး ကုသခြင်း (Hormone therapy)
   • ကိုယ်ခံအားကို ပြုပြင်ထိန်းညှိခြင်းဖြင့် ကုသပေးခြင်း (Immunotherapy)

ထပ်ခါတလဲလဲ ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျသူ တစ်ဝက်ခန့်တွင် ပျက်ကျရသော အကြောင်းရင်းကို ရှာမတွေ့တတ်ပါ။ ထိုသူများကို မိမိတို့၏ အလုံးစုံကျန်းမာရေး ပိုမိုပြည့်စုံအောင်ကြိုစား၍ မိမိကိုယ်တိုင် စိတ်ဖိစီးမှု၊ လူပင်ပန်းမှု လျှော့ချခြင်း၊စိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာ အထောက်အပံ့ သို့မဟုတ် ကုသမှုရယူခြင်းတို့ကို ပြုလုပ်ရန် ဆရာဝန်များမှ အကြံပြုမည်။ ပျက်ကျရသော အကြောင်းရင်းကို ရှာမတွေ့သော်လည်း၊ ထိုသူ (၃) ဦးတွင် (၂) ဦးသည် နောက်တစ်ကြိမ်၌ အောင်မြင်စွာ ကိုယ်ဝန်ဆောင်နိုင်သည်ကို တွေ့ရသည်။

ကာကွယ်ခြင်း

• ဆရာဝန်က ဆေးစစ်ခြင်းဖြင့် ကိုယ်ဝန်ပျက်ရခြင်းအကြောင်းရင်းကို ရှာတွေ့ပါက၊ ကုသမှုပေးနိုင်သော အကြောင်းရင်းဖြစ်လျှင် နောင်တစ်ကြိမ်ကိုယ်ဝန်ဆောင်မှု အောင်မြင်နိုင်သည်။
• မိမိကျန်းမာရေး ပိုမိုကောင်းမွန်ပြီး ကိုယ်ဝန်ဆောင်နိုင်စေရန် – လေ့ကျင့်ခန်း မှန်မှန် လုပ်ခြင်း၊ကျန်းမာရေးနှင့် ညီညွတ်သော အာဟာရမျှတသည့် အစားအစာ စားသုံးခြင်း၊ ကျန်းမာရေးနှင့် ညီမျှသော ကိုယ်အလေးချိန် ထိန်းသိမ်းခြင်း၊ ရောဂါပိုးမကူးစက်အောင် ရှောင်ရှားခြင်း၊ ဆေးလိပ်၊အရက်၊ဆေးစွဲခြင်းများကို ရှောင်ကြဉ်ခြင်း၊ ကော်ဖီ ရှောင်ခြင်း တို့ကို လိုက်နာရမည်။
• နောက်တစ်ကြိမ် ကိုယ်ဝန်ပျက်ကျမှုကို ကာကွယ်နိုင်ရန် သင့်ဆရာဝန်မှ ပရိုဂျက်စထရုန်း(Progesterone) ဟော်မုန်းဆေးနှင့်ကုသမှုကို အကြံပြုနိုင်သည်။ ထိုဟော်မုန်းသည် သန္ဓေသားကို သားအိမ်တွင် တွယ်ကပ်မှုအားကောင်းစေပြီး၊ ကိုယ်ဝန်လနုစဉ်၌ အထောက်အပံ့ကောင်း ရရှိစေနိုင်သည်။
• သားအိမ်ခေါင်း အားနည်းပါက နောက်တစ်ကြိမ် ကိုယ်ဝန်ဆောင်ချိန်တွင် ကိုယ်ဝန် (၁၂)ပတ်ခန့်၌ ဆရာဝန်မှ သားအိမ်ခေါင်းပတ်လည်ကို စက်ဝိုင်းပုံချုပ်ရိုး (Cervical cerclage) ထည့်ပေးထားပါလိမ့်မည်။ ၎င်းချုပ်ရိုးသည် ဆရာဝန်က မီးဖွားချိန်နီး၍ ချုပ်ရိုးဖြုတ်ပေးသည့် အချိန်တိုင်အောင် သားအိမ်ခေါင်းကို ပိတ်နေစေသည်။

References:

1. Miscarriage – Diagnosis and treatment – Mayo Clinic. (n.d.). Retrieved June 16, 2024, from https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/pregnancy-loss-miscarriage/diagnosis-treatment/drc-20354304
2. Langmaid, S. (2023). Miscarriage. WebMD. Retrieved June 16, 2024, from https://www.webmd.com/baby/pregnancy-miscarriage
3. Sajadi-Ernazarova, K. R., & Martinez, C. L. (2023). Abortion Complications. StatPearls – NCBI Bookshelf. Retrieved June 16, 2024, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430793/